《虐杀原形2》故事发生在20世纪60年代的纽约，冷战时期美国军方秘密研制病毒武器并投入使用，在一次失败的实验后军方对这种武器产生了恐惧并决定将其销毁，而第一代的主角Alex却妄想凭借这种武器统治城市。主角James在被Alex注射病毒变异后却慢慢发现了他的阴谋，故而决定毁灭所有的变异体包括自己。
游戏设定
世界观
冷战期间，为了在洲际导弹所书写的“对等毁灭”恐怖法则下拥有另一种能够高效消灭敌人有生力量的大规模杀伤武器，美国国防部高级计划署（DARPA）联合陆军部，于1962年6月9日秘密成立了“第一生物战部队”，代号“黑色守望”（Blackwatch），总部位于马里兰州的翠克堡。在进行DX-1118 A生物战剂的制造过程中，研究人员意外发现了一些拥有特殊基因的活体实验对象会产生身体机能和形态的突变，高层认为这是一种能够制造强力士兵的途径，从而对此展开了针对性研究。
他们以“验证在核战争条件下设立自给自足型幸存者定居点”为由，在爱达荷州的Hope Town展开了代号为“黑光”(Blacklight)的针对性研究，许多军人家庭在“爱国”大旗的感召下被骗往这个死亡集中营。1969年，有意泄露的病毒找到了完美的寄生对象，只有怀有身孕的19岁女性伊丽莎白（Elizabeth Greene）存活下来，而整个小镇的居民则因为病毒感染而变异。在“圆满”完成任务目标后，黑色守望部队以一场核爆消灭了所有僵尸，以及在当地医院的最后一部分还未感染的居民。他们将小镇夷为平地，销毁了所有的罪恶证据，只带走了伊丽莎白和她未出生的儿子，作为日后生化研究的宝贵财富。
在观看军方在Hope Town的“OperationAltruistic”行动后，就连铁石心肠的军方高层人员也对这次惨剧带来的骇人画面产生了极端恐惧。他们立刻下令停止在国内进行生物武器的开发，以免在大城市发生类似的“事故”。同时也对黑色守望部队的定位作出了改变：不再负责生物武器的开发，而变为侦察 封锁和预防美国本土发生不明病毒爆发。然后利欲熏心的五角大楼又不甘心红光病毒永远被封存在地下冷冻库中，因此，在科学家Raymond McMullen于1976年成立了Gentek后，黑色守望又找到了新的合作对象。既是病毒的研究者，也是病毒的保护者。正是因为这个原因，在后来发生的“曼哈顿浩劫”中黑色守望不惜要毁灭纽约也要控制病毒漫延的原因。
Gentek基因公司的创建者，McMullen因为感觉自己的合作对象，美国军方似乎一直在向自己隐藏关键信息，所以他以中止合作作为威胁，换取了所有的机密资料，以及整个实验的核心研究对象－－－几十年来一直处于冰冻状态的伊丽莎白。于是，“红光”病毒的进化稳定版本，“黑光病毒”得以出现并进行更完善的研究。然后即使在Gentek内部，也只有极少数高层人物了解这一项目的真实目的。基层科学家们只知道自己所研究的是一种能够促进身体组织和器官快速愈合的新药，用于治疗那些严重影响人类生命健康的不治之症，却不知道自己的研究成果已被另一个秘密团队（D-Code）小组拿走，还制造了161名没有自主意识的基因超级士兵。
在研发过程中，项目小组的首席科学家Alex博士对于实验过程中造成的大量动物死亡，以及高达14种人造病毒株的事实产生了疑惑。出于公众安全和社会责任考虑，他携带了一个病毒植株作为证物，准备将Gentek和军方的罪恶计划向世人公布，然而因为同事的告密，亚历克斯在宾州车站与赶来拦截的黑色守望士兵发生冲突并被逼入绝境。走投无路的亚历克斯摔碎了罐体，导致整个曼哈顿岛被感染，自己也被高浓度的黑光病毒所吞噬。不过幸运的是，黑光病毒无法通过水和空气传播，因此哈德逊河阻隔了病毒向纽约市中心的扩散。
同时，在Gentek实验室，本应该已经中枪死亡的Alex却慢慢苏醒过来。这时的“他”已经不是人类，而是作为“黑光”第一个感染的人类的人格化的宿主，也就是原型体（Prototype）。因为人类的Alex已死，所以此时的原型体空有Alex的人格，外貌，却丧失了原来的全部记忆。蜂拥而来的黑色守望士兵让Alex了解到自己是人人欲诛的重要目标，同时也发现了自己拥有常人不可能拥有的“超能力”。所以他更想知道“我是什么”而不是“我是谁”。
在利用自己的能力吸收了数名“BW”高级官员的记忆之后，原型体Alex也了解到自己不是人的事实已经这一切惨剧的内幕。真相大白让Alex陷入了短暂的迷失，然后他并没有将接下来的时间用来思考人生黑光病毒，而是着手开始了“救赎”式的行动。一个神秘线人通过公用电话向Alex提供了关键情报－－－军方的重装备和火力已经迫使变异怪物无法在地表立足－但是它们转入纽约复杂的地铁和下水道系统之后，反而使人类的清剿部队陷入了游击战的泥潭之中。如果Alex可以把军方最新研制的“血毒”（BLOODTOX）解毒剂带入地下，就能把怪物们逼出地表，从而达到歼灭目的。Alex不仅成功履行了这一任务，还击杀了怪物们的首脑Elizabeth。在将Elizabeth吸收后，Alex获知黑色守望打算发射核弹，摧毁整个纽约。在经过和超级猎手的最终决战后，Alex消灭了黑色守望的野心家们，驾驶着直升机把核弹投入了大西洋，自己也因为核爆粉身碎骨，其中有一片残骸飞入曼哈顿岛，被一只乌鸦啄食。谁知病毒却吞噬了乌鸦，Alex二度复活。
生化暴乱平息后，Alex离开了纽约，开始环游世界，并且了解人类。在旅途的过程中他看透了人类的丑恶，对人类彻底丧失了信心。他在二代中组建自己的进化体大军，大肆向外界扩散病毒，其实是给人类提出了一种能够彻底保护他们的“终极方案”－－－如果人类全部感染病毒成为进化者后，就可以消灭等级和阶级，做到人人平等，不再有疾病困扰，也不再有纷争和利益所导致的冲突。尽管听上去十分牵强，但这确实是官方的“Alex变成大魔头”的原因。
背景设定
近几日动视公布了《虐杀原形2》的最新预告片与新图，这次的预告片讲述了整个《虐杀原形》的故事背景，一个黑暗的背景。
预告片大致意思如下：
“Black Watch（黑色守望）”的初衷是保护人类免受生化武器的威胁。
1963年，“Black Light（黑光病毒）”席卷并摧毁了爱达荷的希望，所有人被消灭，仅找到一名幸存者，伊丽莎白·格林，代号“主母”，同时是“黑光病毒”的宿主。
1970年，黑色守望与Gentek奉命控制病毒的扩散，该项行动一直持续到了2008年。Gentek的一名科学家Alex Mercer，被认为患有严重的妄想症，偷走了装有“黑光病毒”的试管并释放了病毒。
起初我们以为病毒杀死了Mercer，但我们错了。病毒将Mercer改造成了战斗力超过1W的变种人。Mercer入侵了Gentek总部，并释放了伊丽莎白·格林。
很快，整个曼哈顿地区都被病毒所吞噬，军方已经无法阻止病毒的扩散。最后，我们研究出了一个解决方案，但Mercer再一次阻挠了我们的计划。他劫持了用以净化曼哈顿的核弹，并将其沉入大洋引爆。
我们猜测他又死了，但这一次，我们又错了.
14个月后…
纽约0号被分成了3个不同的区域，绿色、黄色和红色区域。绿色区域保持着相对的平静和安宁，黄色区域更像是一个难民营而红色区域则是真正的地狱，已经完全被病毒占据，而Mercer就潜伏在这里。
一直以来，我们都试图抓住Mercer，只有经过严格训练，天赋异禀的士兵才会被派遣进入红区执行抓捕命令。军方曾协助我们净化这个区域，但大多数部队都被消灭了，除了James Heller军士。在他的家人被病毒杀死后，他参加了这次刺杀行动，却被Mercer亲手注射了病毒。
这就是我们的新敌人。我们现今还不知道他是否与其他人合作，不管怎么样，2人都必须被抓获并消灭。
“记住，你是黑色守望的成员，你！不！能！失！败！解散！”
主线任务
James Heller是一名普通的特种士兵，他原本拥有一个幸福的家庭，然而这一切都在纽约市的病毒传播事件中被毁灭殆尽。几乎失去了一切的James。在一次小队行动中遇到了前代主角Alex mercer，小队的成员几乎全灭，Alex在唯一幸存的James身上注入了红光病毒，使得James具有了与Alex不相上下的超能力。
当James再度醒来时，他发现自己已经变成了军方的重要试验品，上级想把他作为样品以研究Alex的超能力，困惑不解的James击败了军方放出的变异体并逃出了实验室。在路上他再次遇到了Alex，Alex告诉他迄今为止的所有事件全都是一支名为黑色守望的军事组织在从中作梗，Alex希望James能帮助自己一起对抗他们。然而James对Alex半信半疑，随后，自己的情报人古拉神父也证实了Alex的话，James开始利用自己的超能力一步步调查黑色守望和整个事件的真相。
随着调查的不断深入，James发现Alex的嫌疑越来越大，在吸收了一个名为科尼博士的变异体之后，James终于确定Alex才是病毒事件的真凶，Alex的真正目的，是创造和自己一样的变异人类，把他们训练为自己统治整座城市的得力部下！得知自己差点上当受骗的James怒不可遏，发誓要摧毁Alex的阴谋。
然而此时的Alex也发现了James的态度转变，并抢先一步杀害了James的重要同伴古拉神父，正当James悲痛不已的时候，他突然接到了一个陌生女子的电话，这个女人正是Alex的妹妹Dana，Dana愿意帮助James提供情报，她告诉James其实他的女儿并没有死，而是落到了黑色守望的手里，具体藏匿的地点和下落需要James自己去调查。为了自己的女儿，James重新振作了起来。
由于事态的不断恶化，黑色守望决定启动“火鹰计划”摧毁整个纽约市，以杀死150万平民的代价制止病毒的继续蔓延。一想到自己的女儿仍然被关在这个城市的某一个角落，James竭尽全力阻止了军方企图摧毁纽约的计划，保证了整个城市和自己女儿的安全。
为了救出女儿，James化身为一位名为莱利的中尉，从黑色守望的重要指挥官鲁克斯那里获取到了各种关于女儿的情报，就在James认为鲁克斯已经构成阻碍打算把他灭口的时候，在一次无意中听到的谈话中，James发现鲁克斯跟自己一样是一位有妻有女的父亲，心软的James因此放了鲁克斯一马。后来鲁克斯认为“莱利”玩忽职守，把装扮成莱利的James叫来训话，James露出真身。鲁克斯虽然对James的所作所为十分恼怒，一番挣扎后，还是决定将James的女儿偷偷地交还给他。然而就在这时Alex的部下突然闯进来将James的女儿再次劫走，Alex以此为要挟，约James在一处摩天大楼的直升机起降平台上见面。
在天台上，James见到了几近疯狂的Alex，Alex吸收了自己所有的部下，使自己的身体达到了极限状态，而James毫无惧色，一次又一次击退了Alex的攻击，最终，James斩断了Alex的双臂，并将他完全吸收。继承了Alex所有记忆的James释放出了惊人的力量，他的体内爆发出了无数触须，细长的触须在大街小巷四处延伸，几乎摧毁了城市里所有的变异体。
在游戏结尾，James将女儿拜托给Dana照顾，自己则准备独自离开，他不想让女儿看到近乎怪物的自己。然而在James临走时，女儿从背后一把抱住了他。最终，James牵着女儿的手，和Dana一起眺望远方的朝阳，Dana问他以后该怎么做，James没有回答她，毫无疑问，自己和女儿，今后还有很长一段路要走。
支线任务
在游戏中，较前作新增加了支线的收集任务和“黑网记忆”，收集品在地图上会以白色波纹的波动来显示，玩家可通过白色波纹每次显现的位置来确定收集品的位置所在并加以收集。而“黑网记忆”则会以金色五角星显示。每个地区的支线任务和收集品完成后都会给予玩家一定的EP奖励和能力突变来强大玩家的自身力量。
收集品：
1、黑匣子：通过寻找在各个地点意外死亡的黑色守望士兵的尸体来找到黑色守望军队内用来作电子记录的“
黑匣子”，可以通过它们来了解黑色守望内的各种奇闻异事及情报。
2、战场特工：黑色守望派在指定地点用以研究感染物的科学家们，旁边跟着一群守卫着他们的黑色守望士兵，摧毁他们来终止黑色守望的平民实验。
3、巢穴：以海勒的话来说，就是“一个脏得要死的洞”，实际上是所有感染者在各个区域所设下的基地，和一代的母巢相去不远黑光病毒，通过摧毁洞穴可以缓解每一个区域的感染程度，也可以提升海勒的实战能力。
黑网记忆：
通过海勒的探索能力，来寻找黑色守望的一些大人物，吸收他们可以获取黑色守望的一些由“赤色皇冠”（Red Crown）下达的计划情报，阻止他们来保证自己及线人的安全。
游戏实景
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